31 março 2024
Testes em camundongos liderados por USP em Ribeirão Preto obtiveram composto capaz de bloquear ação de substâncias nocivas aos neurônios
Venenos e peçonhas podem parecer assustadores à primeira vista. Na natureza, os animais peçonhentos injetam toxinas capazes de alterar o metabolismo de outro animal e até matá-lo, mas também são considerados ferramentas valiosas para a ciência. É o que ocorre com a peçonha da espécie de vespa social típica do Cerrado, conhecida popularmente como marimbondo-estrela. Cientistas brasileiros descobriram na peçonha do inseto uma substância com potencial para tratar epilepsia e, ao mesmo tempo, proteger o cérebro: a occidentalina-1202.
O estudo, realizado com experimentos em animais, foi conduzido pela pesquisadora Márcia Mortari nos laboratórios de biologia da Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras (FFCLRP) da USP, durante seu doutorado sob orientação do professor Wagner Ferreira dos Santos, do Departamento de Biologia da FFCLRP. Os resultados da pesquisa, publicados na Brain Communications, mostram o composto isolado da peçonha da vespa como eficaz no tratamento de modelos agudos e crônicos de epilepsia, sem efeitos colaterais no comportamento motor e cognitivo dos animais testados. Ao lado desses benefícios, observaram também atividade protetora sobre as células nervosas do cérebro.
Segundo o professor Santos, a occidentalina-1202 consegue atravessar a barreira hematoencefálica (que protege o cérebro de substâncias nocivas presentes no sangue), chegar ao cérebro e bloquear a ação do cainato, uma toxina que atinge os neurônios e é utilizada experimentalmente para induzir crises epilépticas em animais, através dos receptores específicos para o glutamato (ou ácido glutâmico). O composto atua nesse sistema de receptores e protege o cérebro da “excitotoxicidade” que resulta na morte dos neurônios.
“É isso que ocorre na epilepsia, como em outras doenças agudas e crônicas do tecido nervoso”, afirma o professor ao informar que a occidentalina-1202(s) então é capaz de “bloquear a ligação do cainato nos seus receptores, inibindo a continuação desta cascata lesiva, causando a neuroproteção.”
Dos testes com vespas sociais à occidentalina-1202
Tudo começa com a coleta das vespas fêmeas, que são cuidadosamente congeladas para preservar suas propriedades. Essa seleção não é fácil devido à violência dos insetos. “Para se fazer a coleta de vespas sociais temos que ter paciência e coragem; mesmo com roupa específica de coleta, sempre levei uma ou mais picadas desses insetos. Isso desestimula a continuar os trabalhos com esses himenópteros (grupo de insetos que inclui as vespas sociais)”, conta Santos.
Após a captura, o veneno é então extraído e purificado. Técnicas de separação específicas dividem a substância em partes menores, buscando identificar as que possuem propriedades medicinais. Depois, “testamos novamente, e em seguida, purificamos completamente o composto capaz de ter o efeito antiepiléptico”, conta Márcia.
Definido o peptídeo promissor, a equipe de cientistas desenvolvem um análogo, uma cópia modificada quimicamente que resulta então na occidentalina-1202(s), produto sintético que é mantido em solução específica (Ph entre 6,8 e 7,0) a 5ºC de temperatura por 72 horas para garantir sua estabilidade e pureza.
Em uma segunda fase, analisam os efeitos dos dois peptídeos (o natural e o sintético) em dois modelos de epilepsia aguda, induzidos por ácido caínico (o cainato) e pentilenotetrazol, substâncias que provocam convulsões.
A dose efetiva foi medida, tal como o índice terapêutico, os sinais elétricos do cérebro e a expressão de um gene chamado C-fos, que está relacionado à atividade neuronal.
Logo após, submetem a molécula sintética occidentalina-1202(s) a estudos mais específicos para avaliar sua eficácia na prevenção e controle de convulsões graves e prolongadas, além de obter informações detalhadas sobre os efeitos no tecido cerebral.
Já na quarta fase, verificam os possíveis efeitos adversos após a administração crônica, em testes que medem a capacidade de equilíbrio, memória e aprendizagem dos animais. Por fim, propõem um mecanismo de ação com a occidentalina-1202(s), usando modelos computacionais com receptores de cainato, demonstrando como a substância pode ajudar a controlar a atividade elétrica excessiva no cérebro, potencialmente reduzindo as convulsões epilépticas.
A pesquisadora Márcia Mortari acrescenta que, para garantir a segurança em uso a longo prazo, testes seguem em andamento estudando o funcionamento e controle de neurotransmissores, como o glutamato, responsável por transmitir mensagens que estimulam a atividade dos neurônios e que, em níveis excessivos, pode causar crises epilépticas. “Estamos realizando todos os testes necessários para determinar a segurança do uso desse composto, utilizando uma série de ensaios de toxicidade e de determinação de efeitos adversos.”
Efeitos adversos menores
Caracterizada por convulsões causadas por descargas elétricas anormais no cérebro, a epilepsia atinge cerca de 50 milhões de pessoas ao redor do mundo (dados da Organização Mundial da Saúde, OMS) e o tratamento envolve a administração de fármacos antiepilépticos que, apesar de eficazes no controle das crises, podem provocar uma variedade de efeitos colaterais. Entre eles estão sedação, sonolência, tontura, problemas de memória e concentração, e até mesmo danos à medula óssea e ao fígado.
Para a agora professora do Instituto de Ciências Biológicas da Universidade de Brasília (UnB) Márcia Mortari, a occidentalina-1202 deve se tornar o início de uma nova classe promissora de peptídeos, extraídos da peçonha de vespas, para o desenvolvimento de medicamentos que interagem com o sistema nervoso central. “São moléculas com grande atividade e seletividade, e, por isso, possuem efeitos adversos menores”, afirma.
A falha dos atuais tratamentos da epilepsia está na possibilidade de “causar problemas neurobiológicos, cognitivos, psicossociais e reduzir a qualidade de vida do paciente”, acrescenta o professor Santos, lembrando que, em alguns casos, esses medicamentos se tornam ineficazes, o que é chamado de farmacorresistência.
Mesmo comemorando o achado, os cientistas afirmam que testes clínicos são necessários para confirmar se a occidentalina-1202 não oferece efeitos adversos. “Ainda estamos na fase de testes em animais, fase pré-clínica. Não obstante ele não tenha causado efeito motor e cognitivo ruins aos animais de experimentação”, conclui o professor.
Por que utilizar venenos e peçonhas?
No caso da peçonha das vespas Polybia occidentalis, Márcia lembra que o efeito produzido pelas picadas na defesa e captura de presas sempre intrigou a comunidade científica. “Elas são capazes de usar a peçonha para paralisar suas presas, no caso outros pequenos invertebrados”, explica. Esse efeito, segundo a pesquisadora, gerou a hipótese de que a substância poderia agir no nosso cérebro, reduzindo a atividade excessiva que caracteriza as crises epilépticas.
Assim, o estudo desses compostos oferece “uma oportunidade de entendermos os mecanismos fisiológicos e bioquímicos que operam em diferentes organismos, inclusive em doenças, e assim desenvolver remédios”, afirma Santos, informando que existem inúmeros exemplos na ciência, como o captopril, um remédio para controle da pressão arterial que foi desenvolvido a partir de um peptídeo extraído da peçonha de uma serpente brasileira, a Bothrops jararaca. Outro exemplo, “o ziconotide, um analgésico para controle da dor causada por câncer e/ou AIDS, que não é usado no Brasil, mas foi desenvolvido a partir de um peptídeo de um caracol marinho das Filipinas”.
A pesquisa, conduzida por Márcia Mortari e Wagner dos Santos na USP em Ribeirão Preto, foi produzida em colaboração com outros pesquisadores da FFCLRP e da Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP) da USP, além da Universidade de Brasília (UnB) e da Universidade de Lorraine, França. Contou com financiamento do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), Fundação Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (Capes) e Fundação de Apoio à Pesquisa do Distrito Federal (FAPDF).
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